[MUSIQUE] [MUSIQUE] Dans cette séquence, nous allons nous intéresser plus en détails à ce que nous connaissons actuellement des bases génétiques du trouble du spectre autistique et des différents modes d'hérédité. Le trouble du spectre autistique est une condition complexe. Tout d'abord, faisons un point sur l'hétérogénéité clinique du trouble du spectre autistique. La complexité et la diversité des phénotypes reste un défi. En effet, vous avez certaines personnes qui vont présenter une déficience intellectuelle sévère, alors que d'autres auront un retentissement cognitif moindre. Parfois, il peut y avoir l'association de malformations, de signes physiques particuliers, que l'on appelle signes dysmorphiques, d'anomalies cérébrales ou d'anomalies du périmètre crânien, comme, par exemple, une microcéphalie, c'est-à-dire un périmètre crânien plus petit que la norme. On distingue classiquement le trouble du spectre autistique isolé, aussi appelé essentiel, du trouble du spectre autistique complexe ou syndromique. Dans le trouble du spectre autistique complexe, on observe l'association de signes supplémentaires, comme des malformations ou des signes dysmorphiques. Les auteurs de cette étude postulent que l'hérédité du trouble du spectre autistique isolé diffère de celle du trouble du spectre autistique complexe, ce que confirment des études plus récentes. Il existe différents modes d'hérédité. De manière générale, on distingue les conditions mendéliennes des conditions multifactorielles. Dans les maladies mendéliennes, un seul variant d'impact fort suffit pour causer l'apparition de symptômes. Dans les pathologies multifactorielles, c'est la combinaison ou l'addition de multiples variants de faible impact combinés à des facteurs environnementaux qui confère un risque de développer une certaine maladie. On parle de variants polygéniques puisqu'ils se trouvent dans des gènes différents. Comme vous pouvez le voir sur ce schéma, dans le trouble du spectre autistique, on émet l'hypothèse qu'il y a des formes multifactorielles qui sont liées à l'addition et à la combinaison de multiples variants de faible impact en association avec des facteurs environnementaux. À l'heure actuelle, ces variants polygéniques ne peuvent pas être recherchés par des techniques diagnostiques, étant donné qu'on ne les connaît pas tous et qu'on ne connaît pas l'addition ou la combinaison nécessaire pour entraîner des symptômes. Par opposition, dans les troubles du spectre autistique d'origine mendélienne, il y a un seul variant d'impact fort qui suffit à entraîner le développement de symptômes. Ce variant peut être soit un CNV, soit un SNV. Nous avons des techniques diagnostiques qui permettent de les rechercher ; et le rôle du généticien aujourd'hui se limite donc à diagnostiquer cette catégorie de troubles du spectre autistique. On estime que sur les 20 000 gènes de notre génome, actuellement, 2 000 sont connus pour être impliqués dans des troubles neurodéveloppementaux d'origine mendélienne. Ce nombre croît régulièrement au gré des évolutions des connaissances scientifiques. Vous avez donc compris que les connaissances actuelles et les investigations diagnostiques concernent aujourd'hui essentiellement les formes mendéliennes. Alors, est-ce qu'il existe des signes spécifiques qui nous feraient suspecter une forme mendélienne plutôt que multifactorielle? Malheureusement, pas de manière claire. Cependant, on observe certaines tendances. Par exemple, lorsqu'il y a un retentissement cognitif très important avec une déficience intellectuelle sévère, ou lorsqu'on se trouve dans un contexte de trouble du spectre autistique complexe avec malformations, signes dysmorphiques ou anomalies cérébrales, la probabilité d'identifier une forme mendélienne est plus élevée que lorsqu'on se trouve dans la situation d'un trouble du spectre autistique isolé. Avec les techniques à disposition aujourd'hui, le rendement diagnostic global pour les TSA isolé et complexe, c'est-à-dire la probabilité d'identifier une cause moléculaire, est d'environ 15 à 20 %. Si l'on prend chaque catégorie séparément, le rendement diagnostic pour le trouble du spectre autistique isolé est d'environ 5 à 10 % et il se chiffre à 30 à 40 % pour le trouble du spectre autistique complexe. En conclusion, nous avons abordé les points suivants. On catégorise le trouble du spectre autistique en forme isolée ou en forme complexe, lorsqu'il y a des malformations, des signes dysmorphiques ou des anomalies cérébrales associées. Il existe différents types d'hérédité : l'hérédité mendélienne et l'hérédité multifactorielle. Actuellement, les investigations diagnostiques sont réservées aux conditions d'hérédité mendélienne uniquement. Lorsqu'un trouble du spectre autistique est complexe, la probabilité d'identifier une cause mendélienne est plus élevée qu'en cas de trouble du spectre autistique isolé. Dans d'autres séquences, nous allons approfondir les tests à disposition ainsi que les avantages d'un diagnostic moléculaire pour le patient et sa famille. [MUSIQUE] [MUSIQUE]
