[MUSIQUE] Dans cette séquence, nous allons reprendre les diverses étapes de la démarche génétique et les défis auxquels sont confrontés les patients et médecins avec l'avènement des nouvelles technologies diagnostiques. Lorsqu'une personne reçoit le diagnostic de trouble du spectre autistique, on propose actuellement la réalisation d'investigations génétiques. Le patient et sa famille bénéficient d'une consultation génétique avant le test et après le test. Lors de la première consultation génétique, le médecin établit un arbre généalogique grâce à l'histoire de la famille. Puis, il procède à une histoire personnelle en s'intéressant aux antécédents du patient et aux étapes de son développement. Il effectue ensuite un examen clinique avec des mesures du patient, périmètre crânien, taille, poids. En génétique, il est courant de prendre des photographies, notamment des mains, des pieds et du visage, parce que certains petits signes initialement peu spécifiques peuvent a posteriori aider le généticien à interpréter les résultats des investigations génétiques. Par la suite, certains concepts sont expliqués au patient et notamment ceux de l'hérédité multifactorielle versus mendélienne. On explique également la possibilité de trouver des variants chez un enfant et son parents asymptomatique. Ensuite, des propositions de bilans sont émises avec un plan d'investigation. Lorsqu'on effectue des analyses génétiques, il existe toujours la possibilité théorique d'identifier des variants fortuits, c'est-à-dire qui ne seraient pas liés à l'indication initiale pour laquelle l'analyse a été effectuée. Ces variants fortuits peuvent concerner des gènes actionnables, c'est-à-dire des gènes pour lesquels il est possible de mettre en place un suivi ou une surveillance si un variant pathogénique est identifié, par exemple prédisposition forte à certaines maladies cardiaques ou prédisposition forte à développer certains cancers. Nous abordons systématiquement avec les parents l'éventualité de découvrir ce type de variation, qui se chiffre lorsqu'on effectue un séquençage d'exome à environ 3 %. Il existe des listes de gènes actionnables qui sont publiées et dont le nombre diffère en fonction des publications. Les pratiques concernant les découvertes fortuites varient selon les pays et les centres. Certaines équipes vont offrir la possibilité de rechercher activement des variants dans des gènes actionnables. D'autres équipes ne donnent la possibilité à la famille d'effectuer ce type de recherches que s'il existe une histoire familiale suggestive d'une maladie cardiaque ou d'une prédisposition à certains cancers. Dans d'autres centres, on offre la possibilité de connaître ces variants fortuits, mais ils ne sont pas recherchés activement. Enfin, certains ne communiquent que les résultats relatifs à l'indication pour laquelle l'analyse a été effectuée. Tout ceci fait l'objet de longues discussions avec les familles, et un consentement spécifique est signé. Lors de la consultation après le test, les résultats sont restitués à la famille. En cas de résultat positif, la condition en question est expliquée, de même que ses implications cliniques, les conséquences pour la prise en charge et le conseil génétique pour la famille. L'obtention d'un diagnostic moléculaire permet de fournir un conseil génétique précis. En cas de variant de novo, la mutation est survenue de manière sporadique chez la personne atteinte et le risque de récurrence pour une future grossesse est faible. En cas de variant dans un gène d'hérédité autosomique ou liée à l'X, alors il existe un risque plus important de récurrence pour une grossesse ultérieure. Arrêtons-nous un instant sur les implications en cas de résultat négatif. Lorsqu'on n'a pas identifié de cause moléculaire, il est important de reprendre avec la famille les limites des examens effectués, non-exhaustivité du panel de gènes, existence de variants qui peuvent être difficiles à détecter par les techniques actuelles, et type d'hérédité multifactorielle pour laquelle il n'existe pas de test diagnostique aujourd'hui. Vous aurez compris que ce n'est pas parce qu'un résultat est négatif que le risque de récurrence pour une future grossesse est nul, d'une part parce que les tests actuels ne permettent pas d'exclure formelle une cause monogénique, d'autre part parce qu'il n'existe pas de test diagnostique pour les formes multifactorielles. Or, une forme multifactorielle découle de l'addition, de la combinaison de variants prédisposants qui sont hérités de chacun des parents. Ainsi, pour un couple qui a déjà eu un enfant avec trouble du spectre autistique, il existe un risque augmenté d'avoir un autre enfant atteint des mêmes symptômes. On se base sur des chiffres empiriques et on parle aux parents d'un risque de récurrence de 7 à 15 %. Il est important de proposer un suivi aux familles tant en cas de résultat positif que de résultat négatif. En effet, les technologies et les connaissances évoluent. Le nombre de gènes connus pour être impliqués dans le trouble du spectre autistique augmente et les techniques de séquençage s'améliorent. En conclusion, nous avons vu que la démarche génétique se passe en plusieurs étapes avec une consultation avant le test qui vise à informer les patients des limites et des conséquences d'une analyse, et une consultation après le test pour expliquer les résultats. Lorsqu'une analyse par séquençage à haut débit est effectuée, il existe le risque de faire des découvertes fortuites, c'est-à-dire d'identifier des variants non reliés à l'indication initiale. [MUSIQUE] [MUSIQUE]
