[MUSIQUE] [MUSIQUE] Dans cette séquence, nous allons aborder en détail les diverses variations génomiques impliquées dans le trouble du spectre autistique et certaines techniques d'investigations. Les variations du nombre de copies, Copy Number Variant ou CNV sont aussi appelées microdélétions ou microduplications. Si on reprend l'analogie avec la bibliothèque, il s'agit de rayonnages en plus ou en moins au niveau des étagères. Le tableau clinique du patient va différer en fonction de quel chromosome est impliqué, de la région en cause et de la taille du segment en plus ou en moins. Il existe certaines techniques qui permettent de les rechercher, comme par exemple l'Array-CGH, qui va permettre de faire un zoom sur les chromosomes et de détecter un gain ou une perte. Le caryotype, qui est une photo des chromosomes de loin, ne permet pas de détecter la plupart des microdélétions ou microduplications en raison d'un seuil de résolution qui n'est pas suffisant. Chaque chromosome a un bras long qui s'appelle Q, et un bras court qui s'appelle P. Les bandes chromosomiques sont numérotées. Ainsi, les microdélétions ou microduplications se nomment en fonction de la région impliquée, de si elle concerne le bras long ou le bras court, et le numéro du chromosome. Par exemple, la microdélétion 22q11.2 concerne le chromosome 22, le bras long q, la région 11.2. On connaît certaines régions chromosomiques qui sont impliquées de manière récurrente dans le trouble du spectre autistique. Parfois, la présence de signes malformatifs ou dysmorphiques permet aux généticiens de les suspecter cliniquement. La microdélétion 22q11, la microdélétion 2q37 et la microdélétion 17p11.2 peuvent être suspectées sur la base de l'examen clinique du patient. Dans d'autres situations, il n'y a pas de signes physiques ou malformatifs spécifiques, et il n'est pas possible de faire le diagnostic sur la base de l'examen clinique. Par exemple, la microdélétion 1q21.1, la microduplication 7q11.2, ou la microdélétion 15q11.2 n'entraînent pas de signes reconnaissables. Il y a des dizaines de régions chromosomiques qui peuvent être impliquées dans le trouble du spectre autistique, même isolées. Les CNV impliqués dans le trouble du spectre autistique peuvent être à pénétrance et expressivité variables. Expliquons un peu ces concepts. La pénétrance représente la fraction des personnes qui portent une variation génomique qui vont exprimer des symptômes. Lorsqu'elle est complète, cela signifie que toute personne qui porte le variant va être symptômatique. Lorsqu'elle est de 10 %, cela signifie que seuls 10 % des personnes qui portent la variation vont manifester des symptômes, alors que 90 % resteront asymptomatiques. On parle alors de pénétrance réduite ou incomplète. La notion d'expressivité variable fait référence au fait que lorsqu'une personne manifeste des symptômes, ceux-ci peuvent être de types différents ou de sévérités variables. Ce point peut compliquer le conseil génétique. En effet, il est possible d'identifier une microdélétion chez un enfant souffrant de TSA et de retrouver la même variation chez l'un de ses parents complètement asymptomatique. À l'heure actuelle, les facteurs modificateurs responsables de cette pénétrance à expressivité variable sont largement inconnus, et de grands efforts de recherches restent à faire pour en comprendre les mécanismes. Parlons maintenant des SNV, les Single Nucleotide Variants. Je vais m'attacher à détailler les formes monogéniques mendéliennes. De même que dans les CNV, il existe des syndromes liés à des gènes qui peuvent être reconnaissables cliniquement, comme par exemple le syndrome de l'X fragile, lié à une mutation du gène FMR1, ou le syndrome de Rett lié à une mutation du gène MECP2. Parfois, il y a des signes physiques ou des anomalies cérébrales qui nous permettent de suspecter cliniquement la maladie, comme la sclérose tubéreuse de Bourneville, liée à des variants dans les gènes TSC1 ou TSC2. Dans un grand nombre de pathologies cependant, il n'y a pas de signes physiques spécifiques et il n'est pas possible de suspecter cliniquement le gène en question, comme par exemple pour les mutations du gène CHD8. Des centaines de gènes ont été impliqués dans le trouble du spectre autistique et peuvent être responsables d'un phénotype identique. C'est ce que l'on appelle l'hétérogénéité génétique. En fonction du gène identifié, on peut déterminer le mode d'hérédité de la pathologie. Il existe des pathologies qui sont d'hérédité autosomique dominante de novo, c'est-à -dire que l'enfant porte une mutation nouvelle qui n'est pas présente chez ses deux parents. Il s'agit du mode d'hérédité le plus fréquemment retrouvé dans les troubles neuro-développementaux et du spectre autistique. Parfois, la condition est d'hérédité autosomique récessive, c'est-à -dire que chacun des parents porte une variation mais ne présente aucun symptôme car a un deuxième allèle fonctionnel. L'enfant qui reçoit un allèle muté de chacun de ses parents n'a aucune copie fonctionnelle et présente des symptômes. Le troisième mode héréditaire est le mode d'hérédité lié à l'X, où une mère peut être porteuse d'un variant sur le chromosome X et le transmettre à son garçon. Elle-même n'a pas de symptômes, étant donné que les femmes ont deux X, si bien qu'elle peut compenser la présence d'un allèle muté. Par contre, son garçon, qui n'a qu'un seul X et un Y, va manifester des symptômes car il ne pourra pas compenser la présence de la mutation sur son chromosome X. Actuellement, sur les 20 000 gènes codants pour les protéines que porte notre génome, on en connaît environ 4 500 qui sont liés à des maladies mendéliennes, tous systèmes confondus : cœur, reins, système nerveux. On en connaît 2 000 qui ont été impliqués dans les troubles neurodéveloppementaux. Il existe des sites qui répertorient ces gènes par catégorie. Bon nombre de ces gènes sont impliqués dans le fonctionnement du système nerveux et particulièrement des neurones. Comment fait-on pour identifier des SNV? À l'époque, il fallait avoir une suspicion diagnostique pour pouvoir effectuer un séquençage ciblé sur le gène en question. Pour des pathologies génétiquement hétérogènes, la probabilité d'identifier une mutation, c'est-à -dire le rendement diagnostique, était très faible, car il était difficile, long et cher de faire des analyses séquentielles gène après gène. Depuis quelques années, il y a eu une révolution diagnostique dans le domaine avec l'avènement de nouvelles technologies que l'on appelle séquençage à haut débit. Le séquençage à haut débit permet l'analyse simultanée d'un grand nombre de gènes au cours du même test. Le prix est moindre, les temps d'analyse sont diminués, et le rendement diagnostique est drastiquement augmenté. Le séquençage du génome permet de détecter à la fois les CNV et les SNV, mais il n'est pas encore utilisé de routine en raison de la difficulté à interpréter les variations qui se situent dans les régions non-codantes et de son coût qui reste comparativement très élevé. En conclusion, certains CNV récurrents ont été impliqués dans le TSA. Ils peuvent associer ou non des signes physiques ou malformatifs et ne sont donc pas toujours cliniquement reconnaissables. Certains CNV peuvent être à pénétrance ou expressivité variables, et les déterminants de cette variabilité ne sont pour l'heure pas connus. Le nombre de gènes impliqués dans le TSA croît régulièrement au gré des découvertes scientifiques. Le séquençage à haut débit a permis l'augmentation drastique du rendement diagnostique grâce à la possibilité d'analyser en un seul temps un large nombre de gènes. Dans les formes de TSA d'origine mendélienne, le mode d'hérédité dominant de novo est le plus fréquemment retrouvé. [MUSIQUE] [MUSIQUE]
