[ЗАСТАВКА]
[ЗАСТАВКА]
Здравствуйте, уважаемые
слушатели и зрители!
Сегодня мы поговорим о герпесвирусах,
с которыми практически каждый из вас сталкивался в своей жизни,
поскольку они чрезвычайно широко распространены в природе.
И среди высших эукариот, к которым и человек относится,
практически все подвержены инфекции герпесвирусами.
Инфицированность среди людей составляет 95 %.
Ну и слово «герпес» произошло от латинского слова «ползучий»,
поскольку это такой манифестный признак герпесвирусной
инфекции — расползание от места первичного инфицирования.
Поскольку этих вирусов очень много в природе, Комитетом по таксономии и
номенклатуре вирусов был предложен более высокий чем семейство таксон
(порядок) для классификации герпесвирусов — порядок Herpesvirales,
который включает три семейства: Herpesviridae (сюда входят герпесвирусы
млекопитающих, птиц и рептилий), Alloherpesviridae (герпесвирусы амфибий)
и Malacoherpesviridae (все прочие вирусы объединены в это семейство).
В природе насчитывается 8 типов всего герпесвирусов,
вызывающих заболевания человека.
Это герпесвирусы первого типа человека — представителем
его является видовое название «Вирус простого герпеса 1».
Он вызывает оральный и генитальный герпес, очень широко распространенный,
но чаще оральный с высыпанием на губах — герпетический стоматит.
Герпесвирус человека второго типа — видовое название
«Вирус герпеса простого 2».
Он вызывает также оральный и генитальный герпес, но чаще генитальный и вагинальный.
Третий тип — вирус ветряной оспы, или варицелла зостер вирус.
Вызывают ветряную оспу (варицеллы) и опоясывающий лишай (зостер).
Четвертый тип — вирус Эпштейна-Барр вызывает инфекционный мононуклеоз,
лимфому Беркитта, лимфому центральной нервной системы у больных
в иммунодефицитным синдромом, посттрансплантационный
лимфопролиферативный синдром, а также назофарингиальную карционому.
Пятый тип — это цитомегаловирус,
инфекционный мононуклеоз вызывает, ренит и гепатит.
Шестой и седьмой типы герпесвирусов человека представлены розеоловирусом,
который вызывает экзантему или детскую розеолу у новорожденный детей.
А вот седьмой розеоловирус...
розеоловирус седьмого типа вызывает синдром хронической усталости.
Это заболевание на самом деле достаточно злокачественно
протекающее и нужно сказать, что от таких больных выделяются,
как правило, герпесвирусы в виде микста вот шестого и седьмого типов.
И наконец восьмой типа герпесвируса человека представлен герпесвирусом,
ассоциированным с саркомой Капоши, и вызывает, соответственно, саркому Капоши,
а также некоторые разновидности болезни Кастельмана, которая представляет собой
расстройство лимфоидной ткани с массивным ростом лимфатических узлов в средостении.
Так вот вирус герпеса восьмого типа вызывает самую злокачественную ее форму,
сопровождающуюся многоцентровыми поражениями лимфатической ткани,
поражающими практически весь организм, и зачастую это имеет летальный исход.
Герпесвирусы передаются через практически
все жидкости организмы — мочу, кровь, слюну, молоко,
слезы, сперму, то есть практически через все секреты вы можете заразиться.
И различают первичную инфекцию — это в том случае, если реципиент или
инфицированный не имеет иммунитета к герпесвирусам,
в этом случае инфицирование происходит через эти жидкости при прямом контакте,
а также вертикальная передача показана — от матери к ребенку во время беременности
и прохождения ребенка через родовые пути.
Воздушно-капельный путь инфекции распространен, а также пересадка органов
от инфицированного донора к неинфицированному реципиенту;
переливание крови, содержащей инфицированные лейкоциты.
И также различают вторичую герпетическую инфекцию, которая
происходит на фоне серопозитивности, то есть в организме есть антитела,
и может произойти реинфекция другим типом вируса герпеса, например,
инфицированный вирусом простого герпеса — реинфекция вирусом Эпштейна-Барр.
Но и также вторичная инфекция связана с эндогенной реактивацией латентной
инфекции, о которой мы поговорим чуть позднее.
Существует два возрастных пика инфицирования вирусом герпеса — это от
рождения до 5 лет (главным образом, от матери, отца и близких родственников
ребенок получает эту инфекцию) и с периода полового созревания (примерно
10 % инфицирования вирусом герпеса происходит половым путем).
Вирионы герпесвирусов имеют сферическую форму диаметром примерно 300 нанометров,
и в состав зрелой вирусной частицы входит до 45 различных белков,
то есть это крупные вирионы, имеют достаточно сложное строение.
В центре вириона находится икосаэдрический капсид размером около 125 нанометров,
он состоит из сложно организованных капсомеров,
сборка его происходит в ядре инфицированной клетки.
Вокруг капсида аморфный белок тегумента — это уникальная морфологическая
особенность герпесвирусов.
И в состав тегумента входят главным образом регуляторные белки,
которые при проникновении вируса в клетки переключают белок,
синтезирующий аппарат клетки, на синтез белков вируса.
Наружная оболочка вириона образуется из мембраны инфицированной
клетки и содержит 13 гликопротеинов вируса, которые являются рецепторами,
необходимыми для проникновения вируса в чувствительные клетки.
Геном герпесвирусов представлен линейной двухцепочечной молекулой ДНК,
разделенной на два уникальных фрагмента: длинный уникальный фрагмент,
который примерно 82 % генома занимает, и короткий — соответственно 18 % генома.
Эти уникальные фрагменты ограничены инвертированными терминальными повторами,
и повторы делают возможным перестановки уникальных фрагментов,
и геномы могут представлять собой,
то есть вирионы представляют собой смесь до четырех изомеров, различающихся
позицией этих двух уникальных фрагментов относительно друг друга.
Важнейшей особенностью герпесвирусов является их способность индуцировать не
только продуктивную, но также и латентную форму инфекции.
Начнем мы с вами с продуктивной формы и рассмотрим ее на примере вируса
простого герпеса.
Вирус простого герпеса проникает в организм через
повреждения слизистых или кожных покровов и инфицирует прилегающие к этим
покровам эпителиальные клетки, высокочувствительные к нему.
А проникновение вируса в клетки осуществляется в результате сложного
взаимодействия поверхностных гликопротеинов вируса с белками клетки
поверхностными, которые являются рецепторами для вируса,
а одним из основных является комплекс гепарансульфата.
Проникает в клетку вирус в результате слияния клеточной и вирусной мембраны
и образования поры, которая формируется из нескольких вирусных белков.
Через пору нуклеокапсид и белки тегумента проникают в
цитоплазму клетки и движутся к ядру.
ДНК вируса как бы впрыскивается в ядро клетки через кольцевой портал,
образованный белком UL 6 на одной из вершин икосаэдра.
И формирование капсидов и весь репликативный цикл вируса, образование
дочерних молекул геномных происходит в ядрах инфицированных клеток по каскадному
механизму: белки синтезируются — сначала предранние матричные РНК,
потом ранние и поздние, которые кодируют структурные белки вируса.
Первичное одевание происходит в ядре инфицированной клетки,
и этот процесс также имеет свои характерные особенности,
присущие только герпесвирусам.
Так, в частности, белки его капсида не обладают способностью к самосборку,
потому что в состав нуклеокапсида входит довольно большое количество белков.
Для формирования капсида вирус использует так называемые скаффолдные белки,
или белки каркасные.
Они как раз формируют структуру икосаэдра, на поверхности которого
формируется оболочка нуклеокапсида из соответствующих белков,
после чего происходит автолитическое уничтожение скаффолдных белков,
и нуклеокапсиды заполняются геномной ДНК.
После формирования зрелых нуклеокапсидов они также с помощью белков и
гликопротеинов вируса (вирусспецифических гликопротеинов),
которые формируют как бы такие рафты, или плотики, на поверхности мембраны
ядра выходят из ядра в цитоплазму клетки, где одеваются белками
тегумента и мембранной оболочкой на мембранах аппарата Гольджи.
Зрелые вирионы выходят из клетки в результате экзоцитоза или путем
слияния вирусной и клеточных мембран.
Вирус простого герпеса является нейротропным вирусом, и именно
его нейротропность обуславливает наличие латентной, или скрытой, фазы инфекции.
Вот после начальной литической репликации вируса В клетках эпителия
подкожного или слизистой.
Клетки лизируются, вирус выходит в межклеточное пространство,
и может заразить как рядом, и это он делает,
рядом лежащие эпителиальные клетки, а также инфицировать нейроны,
иннервирующие этот участок тела, через их длинные отростки аксоны.
В аксон проникает нуклеокапсид вируса, окруженный белками тегумента,
и точно так же движется к ядру нейрона.
На этом этапе, после того как вирусная нуклеиновая кислота
попала в ядро нейрона, жизненный цикл вируса может вступить в латентное
состояние или индуцировать продуктивную инфекцию в нейроне.
Этот процесс регулируется клеточным белком,
который связывается с уникальным геном вируса ICP4,
запускающего цикл литического каскада, и инактивирует его.
Вот как только произошла инактивация гена ICP4,
вирусная ДНК замыкается с помощью клеточных
ферментов репарации в кольцевую форму, и образуется эписома.
Далее эта эписома покрывается гистоновыми белками,
в результате чего все гены вируса становятся неактивны,
за исключением 2 небольших участков, на которых синтезируется РНК,
так называемые латенци-ассоциированные транскрипты — LATs.
И синтез этих транскриптов чрезвычайно важен: до тех пока они синтезируются,
вирус находится в состоянии эписомы, в спящем режиме.
Таким образом он прячется как бы, персистирует в организме человека.
В части нейронов, укрывающих вот этот латентный вирус в виде эписомы,
периодически вирус реактивируется.
Индуктором вируса может быть любое
внешнее воздействие в виде стресса, как эмоционального, так и физического.
Какая-то инфекция, ультрафиолетовое облучение, в общем,
любое воздействие, которое приводит к ослаблению иммунитета.
И после этого запускается каскад экспрессий вирусных предранних,
ранних и поздних генов.
Продуцируются зрелые вирионы, которые выходят из ядра.
Зрелые нуклеокапсиды выходят из ядра нейрона,
одеваются тегументными белками и наружной оболочкой.
И вот здесь что происходит?
Эти зрелые вирионы могут по аксону пойти к месту первичного инфицирования,
и возникает рецидив эндогенной инфекции в виде вот этих
поражений на губах и других участках тела.
Либо, при негативном сценарии, зрелые вирусные частицы
могут пойти в сторону центральной нервной системы также по аксону,
и через синаптическую межаксонную передачу достигать головного мозга.
В этом случае...
Достигать центральной нервной системы.
В этом случае могут возникнуть энцефалиты и менингиты, заканчивающиеся тяжелыми,
тяжёлой симптоматикой и возможной смертью.
Вирус герпеса или, вернее, герпетические инфекции нужно и можно лечить.
Существуют очень хорошие препараты,
главным из которых является ацикловир и его производные.
За изобретение ацикловира американский биохимик-фармаколог
Гертруда Элайон в 1988 году получила Нобелевскую премию.
Ацикловир — это аналог нуклеозида, который встраивается
герпесвирусной полимеразой в растущую цепь вирусной ДНК и обрывает её.
На этом репликация вируса заканчивается.
Этот нуклеозид — ацикловир — очень специфичен
в отношении именно герпес вирусов 1 – 5 типа человека.
И вирусная полимераза обладает в тысячи раз большим
сродством к этому аналогу нуклеозида, чем все известные,
в том числе и человеческие, к настоящему времени полимеразы.
Кроме ацикловира и его производных,
в комплексном лечении герпетической инфекции необоходимо также использовать
иммуностимуляторы, в частности индукторы интерферона или сам интерферон,
например в виде интерферона-липинта и других его препаратов.
Используются также и другие индукторы интерферона и иммунитета,
стимуляторы иммунитета.
Но это всё препараты, как я уже сказала, для лечения герпес вирусов 1 – 5 типа.
К сожалению, препаратов для лечения 6, 7 и особенно 8 типов пока не найдено,
но поиск этих препаратов ведётся в лучших лабораториях мира.